J'ai mal au Lévothyrox®

RAPPEL DE LA PROBLÉMATIQUE

La problématique est simple à énoncer, au regard de toute la complexité de la situation : comment se fait-il que des personnes traitées aient pu rapporter des manifestations cliniques en totale disproportion avec le micro-changement réalisé avec la nouvelle formulation du Lévothyrox® ?

EN TOTALE DISPROPORTION AVEC LA NATURE DU PRINCIPE ACTIF

Le nouveau Lévothyrox® est plus stable que l’ancien. Cela veut dire que, au fil du temps, et en pratique dans un intervalle de temps de deux ans, pour deux lots différents et même pour un seul et même lot, on pourrait noter une perte de quelques pourcents d’efficacité avec l’ancienne formule. C’est d’ailleurs précisément pour cette raison que l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM)  avait demandé au fabricant de procéder au changement.

Cela dit, quand on sait que la dose qui compense une insuffisance thyroïdienne totale est proche de 2 microgrammes (mcg) par kilo de poids ; que la dose standard est ainsi généralement de 125 à 150 ; que l’écart de stabilité entre l’ancienne et la nouvelle formule ne joue que sur quelques pourcents, et donc sur quelques mcg seulement ; il n’est pas normal d’observer plus d’effets hormonaux de la série hyperthyroïdienne (une nervosité excessive, la sensation d’avoir trop chaud, la perte d’un peu de poids) avec cette nouvelle formule que quand l’endocrinologue augmente la dose par paliers de 25 ou même de 50 mcg à mesure que l’insuffisance thyroïdienne se complète (sur des mois ou même des années).

EN TOTALE DISPROPORTION AVEC LA NATURE MÊME DU PRODUIT, TOUT COURT

Nous avons évoqué les effets hormonaux. Mais comment expliquer les signes cliniques qui sont sans rapport avec ces effets hormonaux, des signes les plus divers et en l'occurence des malaises généraux, des vertiges (en fait des pseudo-vertiges, car non-rotatoires), des maux de tête, etc. ? Ces effets seraient-ils à rapporter aux excipients ?  

Là encore, ce n’est pas compréhensible parce que l’ancienne formule comportait un excipient connu pour pouvoir générer une intolérance – le lactose – alors que tel n’est pas le cas pour les substances qui l’ont remplacé : le mannitol et l’acide citrique.

DES CHANGEMENTS DE FORMULE EN TOTALE DISPROPORTION AVEC LE NOMBRE DE CAS DÉCLARÉS

Mais si l’on veut quand même établir un lien de causalité entre le changement de formulation et les cas déclarés, de façon un peu finaliste, on pourrait admettre que certaines personnes sont  hypersensibles à un changement de dose infime ; qu’il y a peut-être quelques cas exceptionnels d’intolérance au mannitol (pourtant présent aussi avec l’acide citrique en quantité bien plus importante dans les chewing-gums, des confiseries, etc.).

Soit. Mais de là à observer des milliers et des milliers de cas d’intolérance, ce n’est toujours pas compréhensible.
Il faut donc chercher encore ailleurs d’autres éléments d’explication.

DES PREMIÈRES PISTES

• Le changement de formule a pu être effectué à la suite d’un contrôle hormonal. Ce contrôle a pu faire apparaître que la dose en cours était en fait inappropriée, notamment quand on s’est arrêté en chemin alors que l’insuffisance thyroïdienne, elle, s’accentue au fil du temps. Cela à nouveau en totale indépendance de la nature ancienne ou nouvelle de la formule prescrite, la gêne étant simplement occasionnée par le changement (significatif) de dose, et donc par la transition 
   
• Par décalage temporel, on peut imaginer qu’on puisse rapporter dans l’après-coup à la nouvelle dose le mal-être de l’état antérieur. Je fais à ce sujet un parallèle avec la représentation fréquente selon laquelle les « antibiotiques, ça fatigue » : ce qui fatigue, c’est bien sûr le syndrome fébrile survenu avant le traitement antibiotique 
   
• Quelques mois après l’introduction du traitement, nous pouvons observer un équilibre biologique parfait, une TSH en plein milieu de la zone normale, et pour autant un authentique mal-être. La clé peut être donnée par les malades eux-mêmes, des malades qui nous disent que l’instauration d’un traitement aura acté un changement de statut, du normal au pathologique ; et intégrer une maladie, fut-elle normalement aisée à équilibrer, et de surcroît avec une hormone « naturelle » (le Lévothyrox® étant ni plus ni moins que la thyroxine que synthétise la thyroïde), cette entrée donc dans la maladie peut être tout sauf innocente 
   
• Enfin, et c’est plus subtil encore, un meilleur équilibrage de la fonction hormonale thyroïdienne peut révéler un déséquilibre latent, dont hormonal, dont psychique. Ce peut être le cas notamment en période de ménopause, une ménopause dont les signes ont pu être masqués par une dose insuffisante de Lévothyrox® et qui se voient révélés au grand jour avec un meilleur équilibrage. Et ce, à une période sensible s’il en est dans la vie d’une femme. Fait notable dans ce dernier cas de figure, les signes cliniques ne relèvent plus spécifiquement de la « série thyroïdienne ».

ET IL Y A AUSSI LES MAUX POUR LE DIRE 

Mais des changements peut-être significatifs de statut clinique lors de changements de dose n’expliquent toujours pas la tourmente actuelle. Il faut donc poursuivre l’analyse ; et à ce stade je propose encore quatre explications :

• Le changement, en tant que tel ; c’est-à-dire, en réalité, notre rapport au changement. A tout le moins dans notre Occident, nous sommes en difficulté avec le changement : nous le considérons comme une mutation, faisant muter d’un état A à un état B, et non comme une transition. Du coup, le changement est à la fois source d’espoir et de crainte. Il est notoire à ce sujet qu’un changement plus important chez nos voisins Belges – un changement et de formulation et de procédé même de fabrication de l’hormone thyroïdienne – n’a pas généré l’emballement médiatique que nous connaissons. Pour la bonne et simple raison que ce changement a été plutôt bien accompagné 
   
• Les medias, justement, parlons-en. Mettez des micro-changements ici, des changements peut-être un peu plus significatifs là, comme autant d’épines irritatives ; et surajoutez l’intervention des medias (pour être honnête, de certains medias), et c’est terminé, vous ne maîtrisez plus rien. Encore moins le temps de parole, que l’on ne vous donne pas pour tenter d’expliquer pleinement les choses, puisque que le principe est de soigner l’audimat plutôt que l’information 
   
• J’ajouterai à cela une autocensure des médecins, qui ne se voient pas la possibilité d’évoquer l’hypothèse d’un effet nocebo. Une hypothèse qui n’est jamais qu’une hypothèse ; une hypothèse qui pourrait très bien ne donner qu’une explication partielle ; mais une hypothèse malgré tout. La difficulté massive, en effet, est que si nous avançons cette hypothèse, nous donnerions l’impression que nous ne croyons pas à ce qui nous est rapporté ; que l’effet nocebo a le sens de : ce [ce syndrome clinique] n’est rien. Mais il est vrai que si les médecins écartent les pathologies organiques pour dire alors que c’est purement « fonctionnel », la relation de soin est forcément oblitérée. Je dis pour ma part : aucun malade n’invente ce qu’il nous rapporte ; il incombe alors aux médecins, d’abord d’entendre une authentique souffrance, et ensuite, et tout autant, de comprendre ce qu’elle signifie 
   
• Ajoutons encore à tout cela la crise actuelle de confiance, et là les problèmes peuvent prendre une proportion considérable. Quand ce n’est pas un véritable « pétage de plomb » (confère notamment ce que je viens d’observer : un médecin qui dose la TSH tous les 10 jours, après avoir fait faire un yoyo avec la dose du Lévothyrox®, réduite puis augmentée du simple au triple). 

Quand je pense que j’ai entendu une jeune consœur dire sur une antenne nationale qu’elle avait grandi avec, sic, les scandales sanitaires, en citant et le Médiator® et le Lévothyrox®, je me dis que la maladie, la seule, la vraie, est celle qui concerne la confiance. Franchement, mettre sur un même pied une tricherie caractérisée, s’agissant du Médiator®, et la démarche d’amélioration d’un produit, certes sans doute insuffisamment accompagnée, ce n’est pas juste. Je dirai même à ce point de non-réflexion, c’est scandaleux. 

UN EXEMPLE À MÉDITER

A l’appui de tout ce qui vient d’être dit, il n’est pas inintéressant de relater ce qui s’est passé en Nouvelle-Zélande.
Le Lévothyrox® local (au nom d’Eltroxin®) a fait l’objet il y a plus de 10 ans d’une modification de sa formulation, avec le remplacement du lactose par de la cellulose, une nouvelle fois pour améliorer la stabilité de l’hormone dans le temps.

C’est ainsi qu’avoir fait réaliser des études dites de bioéquivalence et avoir obtenu l’approbation de l’agence nationale de sécurité du médicament, la nouvelle formule apparaît dans les officines en juin 2007, après une information dûment diffusée aux professionnels de santé. Cela avec des comprimés qui avaient une taille, une forme et une couleur différentes de celles de l’ancienne formulation.

Le résultat ? Un vent de panique, avec des déclarations de pharmacovigilance passant de quatorze en trente ans avec l’ancienne formule à 1400 en 18 mois avec la nouvelle (pour 70 000 patients traités, dans un pays alors peuplé de 4,7 millions d’habitants).

Parmi les effets déclarés, certains pouvaient correspondre à une inadaptation de la dose relativement aux besoins, en clair des signes d’un peu d’hypo-/hyperthyroïdie, mais d’autres apparaissaient de nature totalement différente (troubles gastro-intestinaux, conjonctivite, etc.).

Un tel phénomène a fait l’objet d’une analyse publiée dans un grand journal médical, le BMJ (British Medical Journal)¹, analyse qui a fait ressortir les éléments suivants :

• L’information du changement, avec la pratique du fait accompli, est très mal passée auprès des patients habitués à leur formule antérieure
   
• Le rôle délétère de la couverture médiatique, avec des corrélations d’une part dans le temps, avec une déclaration des effets indésirables inversement corrélée au délai de temps après l’annonce du changement de formule, et d’autre part dans l’espace, avec une déclaration corrélée à la couverture médiatique locale
   
• Enfin une défiance vis-à-vis des autorités sanitaires nationales.
   
• En juin 2009, et malgré la mise sur le marché de deux nouvelles spécialités, 80% des patients ont pu prendre sans problème la nouvelle formule.

EN EN PRATIQUE (CLINIQUE) ?

Le recours à une forme antérieure est inutile, d’abord pour le raison de la bioéquivalence ; de toutes les façons parce que cette formulation antérieure ne sera bientôt plus disponible.

Pour autant, il ne faut pas contraindre, pour le principe, en disant que cela sera soit le Lévothyrox® nouvelle formule, soit… le Lévothyrox® nouvelle formule.

Il faut, au contraire, proposer de passer aux alternatives, en particulier quand la confiance est altérée. Mais des alternatives pour lesquelles on est loin d’avoir le même recul que pour le… Lévothyrox® !

En clair, seul l’avenir nous dira si ces alternatives génèrent un gain significatif. Dans le cas contraire, « l’affaire » du Lévothyrox® apparaîtra dans l'après-coup comme une construction sociale.

Sources : 

- ¹Faasse K, et al. Medecine and the media thyroxine: anatomy of a health scare Br MedJ 2009,339 : b 5613.doi10.1136/bmj 5613; Gamble G, Cundy T, Petrie Impact of television coverage on the number and type of symptoms reported during a health scare : a retrospective pre-post observational study BMJ Open 2012 ;17 août.

Auteur : LALAU Jean-Daniel (Pr - Médecin nutritionniste)